本病病因尚不明確,目前認為,肝細胞癌發病與肝炎病毒、肝硬化、黃曲霉毒素、某些化學致癌物質以及水土等因素有關。這些因素對肝細胞的損傷與修復、抑癌基因、原癌基因等都可造成影響,從而促進肝癌的發生。繼發性肝癌是由其他臟器的腫瘤轉移到肝臟所致,最常見的轉移方式是經門靜脈和肝動脈。

基本病因
1、原發性肝癌

(1)肝炎病毒

乙型肝炎病毒(HBV)和丙型肝炎病毒(HCV)和肝癌發生有關。在亞洲(日本除外)HBV感染是肝癌的主要發病因素。在原發性肝癌的患者中,有乙型肝炎感染背景者占80%以上。在歐洲、北美,以及日本,HCV感染是肝癌的主要發病因素。

(2)黃曲霉毒素

①在流行病學上,黃曲霉毒素(AFB1)與肝癌有密切的關系,研究表明AFB1的攝人量與肝癌的死亡率呈正相關。在我國的東南沿海,氣候溫暖、潮濕,適宜于黃曲霉的生長,在谷物中黃曲霉毒素的污染較為普遍,這些地區也是肝癌的高發地區。

②迄今為止,AFB1是已知最強的致癌物,可使多種動物發生肝癌,但尚缺乏導致人肝癌的直接證據,一般認為,黃曲霉毒素污染進一步增加了感染HBV人群患肝癌的危險性。

(3)肝臟疾病

肝寄生蟲病、酒精性肝病及非酒精性脂肪肝等肝臟疾病跟肝癌的發生可能有關。

(4)化學物質

長期接觸氯乙烯、亞硝胺類、偶氮芥類、苯酚、有機氯農藥等化學物質可使患肝癌的風險增高。

(5)其他

①長期飲用污染水、藻類異常繁殖的河溝水跟肝癌的發病有一定關系。

②長期飲酒和抽煙可增加患肝癌的危險性,特別是增加HBsAg陽性患者發生肝癌的危險性。

③在我國的肝癌高發區,有肝癌的家族性聚集現象,提示肝癌具有遺傳的傾向,尚待進一步研究證實。

④長期的營養不良,特別是蛋白質和維生素B的缺乏,與肝癌的發生有一定影響。

2、繼發性肝癌

(1)原發腫瘤

人體近50%的其他臟器的惡性腫瘤科發生肝轉移,包括呼吸道、胃腸道、泌尿生殖道、乳房等處,尤以結直腸癌最為常見。

(2)轉移途徑

轉移的途徑包括血液轉移、直接浸潤、淋巴轉移等,最常見的方式是經門靜脈和肝動脈。
癥狀
總述
原發性肝癌患者早期缺乏典型臨床表現,一旦出現癥狀和體征,疾病多已進入中、晚期,患者可表現為有腹痛、右上腹腫塊、乏力、消瘦、食欲減退、黃疸等全身及消化道癥狀。繼發性肝癌患者大多表現為原發癌腫的癥狀,而肝臟本身的癥狀并不明顯,部分患者可表現為肝區疼痛、黃疸等癥狀。

典型癥狀
1、腹痛

(1)肝癌最常見的癥狀,多呈右上腹持續性或間歇性脹痛或鈍痛。

(2)如病變侵犯膈肌,疼痛可牽涉右肩或右背部。

(3)當肝表面的癌結節破裂,可突然引起劇烈腹痛,從肝區開始迅速延至全腹。

2、黃疸

一般出現在肝癌晚期,主要表現為皮膚、鞏膜的黃染,部分患者可伴有皮膚瘙癢。

3、消化道癥狀

患者可有食欲缺乏、消化不良、惡心、嘔吐等表現,腹水或門靜脈癌栓可導致腹脹、腹瀉等癥狀。

4、全身性表現

患者可出現進行性消瘦、發熱、乏力和營養不良,晚期少數患者可呈惡病質(表現為極度的消瘦與虛弱)。發熱時一般為低熱,偶達39℃以上,呈持續性或午后低熱或弛張型高熱(體溫超過39℃且1天內體溫差在2℃以上)。

5、伴癌綜合征

癌腫本身代謝異?;蚋伟┎∪藱C體內分泌/代謝異常而出現的一組綜合征,表現為自發性低血糖癥、紅細胞增多癥;其他罕見的有高鈣血癥、高脂血癥等。

6、轉移灶癥狀

(1)有時為肝癌的首發癥狀。

(2)轉移至肺可引起咳嗽咯血。

(3)胸膜轉移可引起胸痛和血性胸腔積液。

(4)肺動脈及其分支癌栓栓塞,可突然發生嚴重的呼吸困難和低氧血癥。

(5)癌栓阻塞下腔靜脈,可出現腹水、下肢嚴重水腫。

(6)骨轉移可引起局部疼痛,或病理性骨折。

(7)轉移至脊柱或壓迫脊髓神經可引起局部疼痛和截癱。

(8)顱內轉移可出現相應的癥狀和體征甚至腦疝而突然死亡。
檢查
預計檢查
患者出現右上腹持續性脹痛或鈍痛、鞏膜變黃時,應及時就醫。醫生一般會查血常規、肝功能、肝臟彩超、腫瘤標志物,如果上述結果出現異常,則可能加做增強CT、MRI、肝穿刺活體檢查。

體格檢查
醫生會通過觸診來初步判斷是否有肝脾腫大,通過叩診初步判斷是否有腹水形成。

實驗室檢查
1、血清甲胎蛋白(AFP)

(1)血清AFP是當前診斷原發性肝癌和療效監測常用且重要的指標。

(2)血清AFP≥400μg/L,排除妊娠、慢性或活動性肝病、生殖腺胚胎源性腫瘤以及消化道腫瘤后,高度提示原發性肝癌。

(3)繼發性肝癌AFP多為陰性,部分胃腸道癌、生殖腺癌腫肝轉移可伴AFP升高。

2、環游離微小核糖核酸(循環游離miRNA)

循環游離miRNA組合對于輔助原發性肝癌早期診斷具有較高價值。

3、循環腫瘤細胞(CTC)

CTC檢測可成為一種原發性肝癌預后預測和療效評價的臨床新工具。有報道,外周血EpCAM+CTC是肝癌切除術后早期復發的獨立預測指標檢測;CTC對經導管動脈化療栓塞術治療后及放療后肝癌復發和進展具有預測作用;不同部位的CTC能預測不同轉移類型。

4、循環腫瘤DNA(ctDNA)

ctDNA是由腫瘤釋放至外周血的特異性突變DNA片段,能夠反應腫瘤的基因組信息,可用于早期診斷、監測腫瘤進展及對治療反應等。

5、其他

(1)在入院初以及診治過程中,醫生一般還會根據病情要求進行血常規和肝功能檢查。

(2)血清甲胎蛋白異質體(AFP-L3)、異常凝血酶原(PIVKAⅡ或DCP)和血漿游離微小核糖核酸(microRNA)也可作為原發性肝癌早期診斷標志物,特別是對血清AFP陰性人群。

(3)消化道腫瘤特別是結直腸癌肝轉移者,CEA被公認具有一定特異性診斷價值,陽性率達60%~70%。對結直腸癌術后定期隨訪、及早發現肝轉移具有重要意義。

影像學檢查
1、超聲檢查(US)

(1)檢查意義:超聲是臨床上最常用的肝臟影像學檢查方法,具有操作簡便、實時無創、移動便捷等特點,多種超聲技術的聯合應用,可為肝癌精準的術前診斷、術中定位、術后評估起到重要作用。

(2)檢查方式:超聲包括常規灰階超聲、彩色多普勒血流成像、超聲造影檢查、超聲聯合影像導航技術、超聲彈性成像等,醫生會根據患者具體的情況建議患者進行不同的檢查。

(3)檢查結果:對于繼發性肝癌,表現為類圓形病灶,常多發;腫塊較小時,可表現典型的“牛眼征”。對于原發性肝癌,肝癌常呈“失結構”站位。

2、CT和磁共振(MRI)

(1)檢查意義:動態增強CT和多模態MRI掃描是肝臟超聲和血清AFP篩查異常者明確診斷的首選影像學檢查方法,基于肝癌CT和(或)MRI信息的臨床數據挖掘建立融合模型還有助于改善臨床決策(病人治療方案選擇、療效評價及預測等)。

(2)檢查結果:原發性肝癌影像學診斷主要根據為“快進快出”的強化方式。

3、數字減影血管造影(DSA)

(1)DSA是一種侵入性創傷性檢查,多主張采用經選擇性或超選擇性肝動脈進行DSA檢查。該技術更多用于肝癌局部治療或急性肝癌破裂出血治療等。

(2)DSA檢查可顯示肝腫瘤血管及肝腫瘤染色,還可明確顯示肝腫瘤數目、大小及其血供情況。

(3)DSA檢查能夠為血管解剖變異、肝腫瘤與重要血管解剖關系、以及門靜脈浸潤提供準確客觀的信息,對于判斷手術切除的可能性、徹底性以及制定合理的治療方案有重要價值。

4、核醫學影像學檢查

PET-CT有助于對肝癌進行分期及療效評價,全身PET-CT還可對繼發性腫瘤提供原發病灶線索。

病理檢查
對于缺乏典型肝癌影像學特征的肝占位性病變,肝病灶穿刺活檢可獲得明確的病理診斷。肝病灶穿刺活檢可對明確病灶性質、肝病病因、肝癌分子分型,并且為指導治療和判斷預后提供有價值的信息。
鑒別
診斷原則
根據患者的臨床表現、肝炎或原發癌腫等病史,再結合肝癌發生的高危因素、影像學檢查發現肝實質性腫塊以及甲胎蛋白(AFP)等血清學分子標志物檢查結果,可對肝癌做出臨床診斷。診斷時需注意與肝硬化結節、肝膿腫等疾病鑒別。

診斷依據
滿足下列三項中的任一項,即可診斷原發性肝癌,這是國際上廣泛使用的肝癌診斷標準。

1、具有兩種典型的肝癌影像學(US增強CT、MRI或選擇性肝動脈造影)表現,病灶>2cm。

2、一項典型的肝癌影像學表現,病灶>2cm,AFP>400ng/ml。

3、肝臟活檢陽性。

鑒別診斷
1、活動性病毒性肝炎

病毒性肝炎活動時血清AFP往往呈短期低濃度升高,應定期多次隨訪測定血清AFP和ALT(谷丙轉氨酶),或聯合檢測其他肝癌標志物并進行分析。慢性肝炎活動可引起AFP升高,但多伴有血清轉氨酶升高,隨著肝炎活動的恢復,轉氨酶恢復正常,AFP可逐漸下降,并恢復正常;而肝癌引起的AFP升高,血清AFP水平會逐步升高,不隨肝功能的恢復而下降。通過同期檢測AFP和肝功能多可鑒別。

2、肝硬化結節

肝硬化結節有時和肝癌難以鑒別,如超聲檢查可表現肝內低回聲結節或高回聲結節;CT表現為低密度占位。但通過增強CT或MRI,以及超聲造影,根據結節的血供情況可資鑒別。

3、肝膿腫

臨床表現為發熱、肝區疼痛、壓痛明顯,白細胞計數和中性粒細胞升高。US檢查可發現膿腫的液性暗區。必要時在超聲引導下做診斷性穿刺或藥物試驗性治療以明確診斷。
并發癥
1、肝性腦病

常為終末期肝癌的并發癥。常于肝癌進展、肝功能失代償后發生,消化道出血、大量利尿或高蛋白飲食等是常見的誘因。

2、上消化道出血

多數因合并肝硬化或及門靜脈高壓而引起食管或胃底靜脈曲張破裂出血。也可因胃腸黏膜糜爛、凝血機制障礙而出血。合并門靜脈癌栓可進一步加劇門靜脈高壓增加上消化道出血的風險。

3、肝癌結節破裂出血

肝癌組織壞死、液化可致自發破裂或因外力而破裂,約10%肝癌病人發生肝癌結節破裂出血。癌結節破裂可局限于肝包膜下,產生局部疼痛;如包膜下出血快速增多則形成壓痛性血腫;也可破入腹腔引起急性腹痛、腹膜刺激征(局部或全腹壓痛、反跳痛、腹肌緊張)和血性腹腔積液,大量出血可致休克、死亡。

4、繼發感染

因長期消耗或化療、放射治療等,抵抗力減弱,容易并發肺炎、自發性腹膜炎、腸道感染和真菌感染等。
預防
預防措施
在中國,75%~80%的肝硬化和90%以上的肝癌與慢性乙型肝炎相關,還有相當部分的肝硬化和肝癌與丙型肝炎相關。慢性乙型或丙型肝炎患者預防肝癌的關鍵在于抑制乙肝和(或)丙肝病毒的復制、延緩肝硬化發病進程;提高自身免疫力;以及減少其他理化因素損傷等三個方面。
治療
治療原則
肝癌治療方法包括肝切除術、肝移植術、局部消融治療、TACE、放射治療等多種手段,同時,有肝炎者,需同時進行抗HBV治療,不僅能夠控制基礎肝病,還有助于降低術后腫瘤復發率。對于繼發性肝癌,還需對原發灶進行治療。

一般治療
對于晚期肝癌病人,應給予支持治療,包括積極鎮痛、糾正貧血、糾正低白蛋白血癥、加強營養支持,控制合并糖尿病病人的血糖水平等。

藥物治療
1、靶向藥物治療

(1)可用的有索拉非尼、侖伐替尼、瑞戈非尼、雷莫蘆單抗、卡博替尼,其中除了雷莫蘆單抗外,這些靶向藥物皆含有抗血管生成和抑制腫瘤細胞增殖的作用。

(2)除了上述藥物外,還有阿帕替尼、多納非尼和安羅替尼等藥物,這些藥物為國產藥物。截至現在,抗血管生成靶向藥物仍然是晚期肝細胞癌藥物治療的基石。

(3)對于肝細胞癌,中國只批準了3種靶向治療藥物,包括索拉非尼、侖伐替尼和瑞戈非尼。

2、抗病毒治療

(1)合并有HBV感染特別是復制活躍的肝癌病人,口服核苷(酸)類似物抗病毒治療應貫穿治療全過程。宜選擇強效低耐藥的藥物如恩替卡韋、替諾福韋酯或丙酚替諾福韋等。

(2)對于HCV相關肝癌,如果有肝炎活動建議應行直接抗病毒藥物(DAA)或聚乙二醇干擾素α聯合利巴韋林抗病毒治療。

3、保肝治療

肝癌病人在自然病程中或治療過程中可能會伴隨肝功能異常,應及時適當地使用具有抗炎、降酶、抗氧化、解毒、利膽和肝細胞膜修復保護作用的保肝藥物,如異甘草酸鎂注射液、甘草酸二銨、復方甘草酸苷、雙環醇、水飛薊素、還原型谷胱甘肽、腺苷蛋氨酸、熊去氧膽酸、多烯磷脂酰膽堿、烏司他丁等。這些藥物可以保護肝功能、提高治療安全性,降低并發癥和改善生活質量。

4、其他

(1)術后使用核苷(酸)類似物抗HBV治療和干擾素α等也有抑制復發、延長生存的作用。

(2)肝癌肝移植術后采用mTOR 抑制劑的免疫抑制方案(如雷帕霉素、依維莫司)亦可能減少腫瘤復發,提高生存率。

(3)美國FDA批準納武利尤單克隆抗體(Nivolumab)和帕博利珠單克隆抗體(Pembrolizumab)用于既往索拉非尼治療后進展或無法耐受索拉非尼的肝癌病人。

(4)針對有癥狀的骨轉移病人,可使用雙磷酸鹽類藥物。

相關藥品
索拉非尼、侖伐替尼、瑞戈非尼、雷莫蘆單抗、卡博替尼、阿帕替尼、多納非尼、安羅替尼、恩替卡韋、替諾福韋酯、丙酚替諾福韋、聚乙二醇干擾素α、利巴韋林、異甘草酸鎂注射液、甘草酸二銨、復方甘草酸苷、雙環醇、水飛薊素、還原型谷胱甘肽、腺苷蛋氨酸、熊去氧膽酸、多烯磷脂酰膽堿、烏司他丁、雷帕霉素、依維莫司、納武利尤單克隆抗體、帕博利珠單克隆抗體

手術治療
1、原發性肝癌

原發性肝癌的外科治療是肝癌病人獲得長期生存最重要的手段,主要包括肝切除術和肝移植術。

(1)肝癌切除:包括開腹手術和腹腔鏡肝切除術。

(2)肝移植術:肝移植是肝癌根治性治療手段之一,尤其適用于肝功能失代償、不適合手術切除及局部消融的早期肝癌病人。現階段推薦移植應滿足UCSF標準,即單個腫瘤直徑≤6.5cm;腫瘤數目≤3個,其中最大腫瘤直徑≤4.5cm,且腫瘤直徑總和≤8.0cm;無大血管侵犯。肝移植病人需要終生使用免疫抑制劑。

2、繼發性肝癌

(1)如僅為孤立的轉移灶或者多發轉移結節局限于肝臟一葉,原發癌灶又可切除者,可與原發性癌腫同期或二期手術切除。

(2)如原發灶切除后出現肝轉移的患者,局部病灶符合切除條件,無其他部位轉移,首選手術切除。

放化療
1、放療

放療是通過高能射線來殺死癌細胞,可分為外放療和內放療,部分腫瘤放療后縮小或降期可獲得手術切除機會。

(1)外放療

是利用放療設備產生的射線(光子或粒子)從體外對腫瘤照射。在一定情況下,能夠延長患者的生存時間,或用于肝癌肝移植術前橋接治療或窄切緣切除術后輔助治療。

(2)內放療

①內放療是利用放射性核素,經機體管道或通過針道植入腫瘤內。

②包括90Y微球療法、131I單克隆抗體、放射性碘化油、125I粒子植入等。

③粒子植入技術包括組織間植入、門靜脈植入、下腔靜脈植入和膽道內植入,分別治療肝內病灶、門靜脈癌栓、下腔靜脈癌栓和膽管內癌或癌栓。

④氯化鍶(89Sr)發射出β射線,可用于靶向治療肝癌骨轉移病灶。

2、化療

(1)系統化療:奧沙利鉑在我國被批準用于治療不適合手術切除或局部治療的原發性肝癌。適應證主要為①合并有肝外轉移的晚期患者;②雖為局部病變,但不適合手術治療和TACE者;③合并門靜脈主干或下腔靜脈癌栓者;④多次TACE后血管阻塞和(或)TACE治療后復發的患者。

(2)肝動脈化療栓塞:肝動脈化療栓塞適用于腫瘤巨大、多發而不能切除或腫瘤能切除但患者不能耐受手術,或作為術后輔助治療??裳泳從[瘤發展,延長生存期,但遠期療效仍不盡如人意。常用的化療栓塞藥有氟尿嘧啶(5-FU)、絲裂霉素(MMC)、順鉑(CDDP)、表柔比星(ADM)及碘化油、吸收性明膠海綿等。

物理治療
冷凍、微波、激光等物理療法也可在一定情況下使用。

中醫治療
中醫中藥治療能夠改善臨床癥狀,提高機體的抵抗力,減輕放化療不良反應,提高病人的生活質量。所有的治療措施均須在專業醫師指導下進行。

1、辨證論治

(1)肝郁脾虛證可用逍遙散合四君子湯加減。

(2)肝膽濕熱證可用茵陳蒿湯加味。

(3)肝熱血瘀證可用龍膽瀉肝湯合下瘀血湯加減。

(4)脾虛濕困證可用四君子湯合五皮飲加減。

(5)肝腎陰虛證可用一貫煎加味。

2、中藥制劑

(1)術后口服槐耳顆粒有助于減少復發、延長生存。

(2)欖香烯、華蟾素、康萊特、康艾、肝復樂、金龍膠囊、艾迪、鴉膽子油以及復方斑蝥膠囊等也可用于治療肝癌。

3、針灸治療

根據病情及臨床實際可選擇應用體針、頭針、電針、耳針、腕踝針、眼針、灸法、穴位埋線、穴位敷貼、耳穴壓豆和拔罐等方法。

其他治療
1、局部消融治療

(1)局部消融治療是借助醫學影像技術的引導對腫瘤靶向定位,局部采用物理或化學的方法直接殺滅腫瘤組織的一類治療手段,局部消融治療具有對肝功能影響少、創傷小、療效確切的特點,使一些不適合手術切除的原發性肝癌病人亦可獲得根治機會。手術無法切除的局限性肝轉移灶(病灶<3cm,數目≤3),也可行局部消融治療。

(2)主要包括射頻消融(RFA)、微波消融(MWA)、無水乙醇注射治療(PEI)、冷凍治療、高強度超聲聚焦消融(HIFU)、激光消融、不可逆電穿孔(IRE)等,消融的路徑有經皮、腹腔鏡、或開腹3種方式。

2、瘤內無水乙醇注射

簡便易行,對患者損傷小,有一定療效。主要適用于腫瘤直徑<5cm(最少<3cm)、腫瘤數目不超過4個。

治療周期
治療周期受病情嚴重程度、治療方案、治療時機、年齡體質及后期治療效果、有無新發病灶等因素影響,存在個體差異。

治療費用
具體費用與所選的醫院、個體治療方案 、醫保政策等有關。
飲食
飲食調理
科學合理的飲食可保證機體功能的正常運轉,起到輔助控制病情,維持治療效果,促進疾病康復的作用。

飲食建議
1、進食不宜過快、過多,在進食帶骨的肉類時,應注意避免吞下刺或骨。

2、食物應以易消化、產氣少的糧食為主,持續少量蛋白及脂肪食物,常吃蔬菜水果,保持大便通暢,不宜用力排便。

飲食禁忌
1、食物不宜過于辛辣和粗糙。

2、嚴格禁酒。
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